【典型案例】MES系统在现代无菌制药企业中的应用
2023-07-11 来源：新工业网
目前国内生产无菌制剂的企业近1319家，生产车间超过400个。无菌制剂生产车间相对于其他类别品种生产风险要大很多，大批量生产过程中的质量稳定性、工艺一致性存在较大问题。从市场用药安全的重要性和生产规模集约性的技术需求看，无菌制剂数字化车间系统的建立，具有持续增长的市场前景和急迫的技术性需求。
根据《医药工业发展规划指南》要求，国家药品监督管理局关于药品追溯体系建设的推进，到2025年，国内的药厂及相应的原辅料厂等医药产业的自动化、信息化水平需要大幅度提高，大型集团化的医药企业关键的生产操作步骤需要大部分完成自动化、信息化使用率30%以上，从而建成一批智能化标杆企业。数字化生产车间会逐步发展，预计每年会有数十个车间建成。
无菌制剂产品的给药途径一般为肌肉注射和静脉给药，需要在产品生产过程中实施严格的质量控制。当前，无菌制剂生产在数字化、信息化方面尚处于发展的起步阶段，传统生产工艺中基本没有生产制造信息化管理系统，在工艺设备、清洗消毒及信息集成方面基本上是空白，造成制造过程中信息不全，质量数据完整性、可追溯性不能满足质量监控的要求。
欧美及日本等发达国家在制药过程自动化和智能化方面一直处于领先，国内近十年在工艺控制技术方面有了较大进步，但在制药领域注重的质量相关性参数控制、信息管理验证及生产管理的自动化和信息化方面处于刚起步阶段。对于无菌制剂智能生产技术，国内也是近5年开始了解和初步应用。
当前，中国制药工业在数字化、信息化方面尚处于发展的起步阶段。在无菌制药企业的生产制造过程中，由于企业基本没有生产制造信息化管理系统，造成制造过程中信息不全，无法将所需的制造信息及时、正确地传递，不能很好地发挥先进设备的特性，设备的利用率低，不能在真正意义上提高企业的整体效益。
结合新版GMP法规和中国药品出口实施策略，许多大型制药集团都实现了产业链整合，随着兼并重组的进行，将提高我国医药企业国际竞争能力，带来新一轮产业升级。
MES系统作为连接上层企业资源计划系统和底层控制系统的中间层，非常适合解决车间层面生产管理问题。MES系统采用数字化装备、数据采集与监控、智能化分析与控制、信息化管理等技术，对无菌制剂车间生产过程进行信息化管理，以满足无菌药物生产过程“安全、有效、稳定、可控”的质量要求，建立符合智能制造系统架构的数字化车间。具体操作如下：
（1）采用无菌隔离与自动灌装、在线监测、在线取样、在线清洗、EHS、在线灭菌等数字化装备，保证无菌产品质量；
（2）运用机、光、电、气一体化技术，实现上瓶、转运、pvc成型、制托、入托、装说明书、装盒等操作自动化，有效避免药品在包装岗位中的差错及交叉污染；
（4）建立制药行业相关的大数据分析技术平台，实现药品生产动态质量控制，保障药品的一致性；
（5）采用Ctrix平台，确保信息安全，保证数据完整性；
（7）其他功能包括：生产装置各操作班组的可控参数的周期性监视；历史数据转储功能，历史数据的储存和云存储；交接班日志的无纸化操作；操作日志按日期、班组等信息模块的综合查询；监视指标偏差按计划停止计算功能。
2.1 技术指标
通过建设以物料追溯、工艺、质量、设备管理为核心的生产管理信息平台，满足药品“安全、有效、稳定、可控”的质量要求，实现生产过程的数字化、智能化，满足GMP符合性、数据完整性、EHS的要求，保障药品生产质量和批次一致性，并提高药品生产效率。技术指标满足：
①关键设备数字化率：＞80%；②背景环境换气次数：20AC/hr~40AC/hr；③核心灌装区压差：15Pa~50Pa；④100目粒度分布：99%；⑤职业暴露极限：OEL=1ug/m3；⑥灭菌效率：Log6；⑦动态条件RABS下5微米粒子数：＜20个/m3；⑧包装速度：＞1000千克/小时；⑨主要原辅料追踪：100%；⑩CMES开发平台模块复用率＞60%、生产（物料）追溯效率提高＞60%。
2.2 关键系统实例
2.2.1 工艺数据在线智能分析系统
关键操作区（A/B级区）采用智能化的控制系统及无菌隔离保障系统，有效地控制人员与物料的接触概率、接触频次，从而有效降低药品被环境、人员、粒子、微生物等污染的概率，整套系统包含配料、混合、分装、轧盖等工序的设备集成。
无菌工艺操作区域采用隔离屏障方式设计的封闭系统；采用完全自动化无人操作的隔离型无菌装卸玻瓶系统，将人员与半压胶塞的液体玻瓶处于完全隔离的状态；结合过程分析技术（PAT）对生产过程的温度、压力、时间等关键质量数据在线智能分析，保证关键生产工序过程质量。
2.2.2 全自动包装系统
运用机、光、电、气一体化技术，实现上瓶、转运、pvc成型、制托、入托、装说明书、装盒等操作自动化，有效避免药品在包装岗位中的差错及交叉污染；配备智能化的检测、收集及控制化系统，实现药品数量、剔废情况的统计，实现设备运行情况及故障分析统计、设备的报警与停机情况检测与统计，从而确保每批的生产信息准确无误，从而达到生产出的产品完全符合《药品生产质量管理规范》的相关要求。
2.2.3 在线自动清洗灭菌系统
在线自动清洗灭菌系统对无菌生产系统进行在线清洗和在线灭菌，具有安全、高效、操作维护方便等特点。在线自动清洗灭菌系统由温度传感器、温度变送器及以上系统的触摸屏、PLC等组成，可自动对管路进行在线清洗和蒸汽灭菌。在电气控制上集成在数据采集与集中监控系统之中，能动态反映清洗及灭菌工作情况和流程。灭菌过程的温度、时间及F0值等参数均在触摸屏界面上实时显示和记录，并能随时对某段时间的记录进行移除、打印等。
2.2.4 设备互联与集中监控系统
数据采集监控系统设计中生产管理层和监控层网络架构采用TCP/IP网络架构和其他工业网络架构共同组成，实现数据采集服务器与配液系统、洗灌封联动线，铝盖、胶塞清洗机的PLC和干热湿热灭菌柜，共用工程及空调系统等设备进行网络通信。
对车间生产工艺设备关键工艺参数进行实时监控与历史归档，保证工艺设备生产数据的完整性，关键工艺设备包括：配液系统、洗瓶机、隧道式灭菌烘干机、灌装机、轧盖机、干热灭菌柜、湿热灭菌柜、层流罩、包装线等。对这些设备关键工艺参数、设置配方参数进行监控和采集，对各个系统记录的历史数据进行归档，对数据报表文件进行统一保存与维护。
MES系统包括系统管理、配方管理、物料管理、设备管理、生产管理、质量管理、偏差管理、指令管理、电子批记录、数据分析、审计追踪等核心功能模块，以“数据”为基础，提高生产透明度及真实性。通过MES系统保证全生产流程严格符合法规要求，实现了药品生产过程的强制合规性控制和物料的全程跟踪防错。
在建立数字化车间信息化系统的同时，借鉴其先进的质量管理理念可实现以下几点转变：
①规范、优化了企业的质量管理流程，实现质量过程的有效控制；明确了各部门责任和系统使用与维护规范；②管理过程由SOP管理向智能化、信息化管理转变，构建了医药行业的药品不良品数据库，提前对质量隐患进行识别及发现，从而全面降低产品的不良品率及差错，使生产的产品符合相关质量要求；③产品的质量管理由单一的质量部门向全员管理转变，实现了公司全员的信息共享与处理，达到了质量是全员任务的要求；④达到了问题的出现、分析、解决与汇总的全过程控制，建立了预警及分析机制，提升了工作效率，有效地保障了质量要求；⑤基于数据积累的信息统计分析，辅助企业的质量控制由“事后处理”变为提前预防和过程控制。
3.1 经济效益
建设药品追溯体系，使用计算机系统对药品生产经营过程中的原辅料、包材的采购、药品的生产与检验、成品的放行以及销售出库等环节操作进行有效管理，确保各项记录完整并且可追溯，实现对销售过程、生产过程、检验过程、原辅料采购等所有环节进行追溯，为加强行业管理提供有力支撑。
3.2 社会效益
3.2.1 助力制药工业智能制造发展
本项目符合当前医药工业发展趋势，能有效推进医药工业两化深度融合，提升制药企业创新能力、质量品牌和绿色发展水平，示范效应明显。
随着我国对医药工业信息化、智能化的要求日益提高，我国已成为国际上重要的工业基础平台软件需求国。国内信息自动化企业通过研发制药行业的CMES平台并付诸实施，不断提高国内医药行业信息化的投入、研发与实践，从而实现在国际信息化的舞台上占据一席之地，推进国产制药工业软件的发展。
3.2.3 提高药品质量、完善质量追踪系统
MES系统实施后，实现了药品生产管控一体化，无菌制剂产品生产的数据完整性得到了有效控制，满足了工艺一致性要求，产品质量追溯得到了完善，在无菌制剂产品生产企业具有较高的推广价值。
3.2.4 提高患者用药安全
无菌包装数字化智能车间理念完全符合2010版GMP要求，通过此套装备的应用实施，实现流程生产密闭化，物料全部在密闭状态下转移，不与外部环境接触，可减少药品中异物的进入。生产暴露环节采用隔离技术，药品与包材处于A级环境下并与操作人员隔离，可消除热原与微生物污染。包装线采用自动化生产与传输，从源头消除无菌药品生产中的人为误差与交叉污染，从而保证药品质量，提高患者用药安全。在数字化智能车间生产出来的药品，在澄清度、色级、毛点等理化指标上都会较传统车间生产出来的药品有一个稳定的提高，为保证患者用药安全提供可靠的保障。
3.2.5 提高行业劳动保护与安全卫生
MES系统实施后，实现了整个生产线密闭与隔离，在保护药品的同时也避免了操作人员与有毒有害、生物毒性、放射性等物品的接触，工作环境内有害物质如粉尘、噪声、气体等控制在职业暴露限度以内，从而保证从业人员在一个安全可靠的环境中工作，实现了清洁生产。
3.2.6 提高劳动效率、降低生产成本
数字化智能车间可实时监测无菌生产环境压差、温度、湿度等参数变化，调整设备运行状态，合理分配能源，减少动力成本。核心区域可形成一个独立的微环境，可实现柔性生产、局部消毒，从而提高设备利用率与劳动效率，非常符合精益生产理念。
4 结语
随着新版GMP出台，数据的实时性、完整性、合规性在药品质量管理中变得尤为重要。MES系统能够解决企业的信息化、智能化生产业务的流程问题，使生产管理与质量控制等环节衔接得更为顺畅，保障企业的成本控制与产品质量的均一性、稳定性和一致性。MES系统能够极大地提高企业的管理水平，实现生产数据全员共享、全员分析与全员解决，并实现了故障历史统计、分析与预警等功能，从而使企业管理者能够实时掌握生产的全过程，并及时发现各种生产问题，从而实现精益化、智能化、信息化生产的整体要求。
原文刊载于《新型工业化》 作者：同方药业集团有限公司 程子明
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